Reseña

Hacia un mejor entendimiento de la respuesta inmune de la tuberculosis humana en Colombia, mediante un esfuerzo colaborativo multidisciplinario

Mención Ciencias Exactas, Físicas y Naturales - 2021

AUTORES: Luis Fernando Barrera Robledo (Representante del colectivo), Profesor Titular, Universidad de Antioquia, Andrés Baena García, Rigoberto Ríos Estepa, Juan Fernando Álzate Restrepo, Felipe Cabarcas Jaramillo, Alejandro Martínez Martínez, Héctor José Ortega Jaramillo, Leonar Antonio Arroyo Gamero, Lelia Leonor Lavalett Oñate, Víctor Alonso López Agudelo, Vianey Paola Barrera Enríquez, Manuel Humberto Pastrana Restrepo, Karen Luisa Fernanda Álvarez Eraso, Emanuel Vasco Pérez, Laura Mery Muñoz Martínez, Diana Marcela Marín Pineda, Juan Pablo Isaza Agudelo, Thomas Henricus Maria Ottenhoff, Kees LMC Franken, Emma Elizabeth Laing, Tom Mendum, HuiHai Wu y Danny JV Beste.

“En 1882 se descubrió que la bacteria Mycobacterium tuberculosis era el agente que causaba la tuberculosis humana. Este descubrimiento fue realizado por el científico Alemán Robert Koch, y constituye uno de los descubrimientos fundamentales en la medicina moderna. Él demostró por primera vez, que una enfermedad humana era producida por un microorganismo, generando el concepto de enfermedades infecciosas, esto es, aquellas enfermedades que se transmiten de un ser humano a otro. Este descubrimiento tuvo una consecuencia enorme sobre la salud pública: las prácticas de la higiene, una simple pero efectiva estrategia validada en la actual pandemia del Covid19. Adicionalmente, el entendimiento de que las enfermedades infecciosas se transmiten con mayor posibilidad entre aquellos individuos que viven más cercanamente, que cohabitan en mayor número, con nutrición deficiente, y condiciones de baja salubridad, tuvo como consecuencia el diseño de políticas sociales que limitan la propagación de las enfermedades infecciosas.

A pesar de haber sido descubierta hace más de 140 años, la tuberculosis pulmonar, la forma más frecuente de la enfermedad, todavía constituye una de las mayores causas de mortalidad en el planeta, particularmente en países en vía de desarrollo, tales como Colombia. En términos de las enfermedades transmisibles, la tuberculosis es quizás la enfermedad que mayor mortalidad ha generado en los humanos. Se calcula que, a lo largo de la historia, esta enfermedad ha causado la muerte de alrededor de mil millones de personas. Las estadísticas más recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), han mostrado que algo más de 10 millones de personas se enfermaron de tuberculosis en 2019, de las cuales un poco más de 1.4 millones murieron debido a la enfermedad. La tuberculosis también es una causa de muerte significativa en las personas que desarrollan el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Colombia es un país con una cantidad intermedia de casos de tuberculosis; sin embargo, algunas de las comunas de la ciudad de Medellín, muestran una cantidad de casos de tuberculosis similar a países que se consideran como de alta incidencia de la enfermedad. Quizás de mayor importancia, es el hecho de que alrededor de 1.400 millones de personas en el planeta podrían estar infectadas con M. tuberculosis, una condición denominada tuberculosis latente. Se considera que esta población constituye el principal reservorio de los casos de tuberculosis activa actualmente existentes.

La evidencia actual sugiere que M. tuberculosis se adaptó específicamente al hospedero humano, desde los inicios del género Homo sapiens, y evolucionó paralelamente con la humanidad, permitiéndole generar variantes que han estado contrarrestando la capacidad del sistema inmune para controlar la infección e impedir el desarrollo de la enfermedad activa. De hecho, alrededor del 90-95% de los individuos infectados desarrollan la forma latente de la enfermedad, en la cual no hay sintomatología clínica, mientras que 5-10% de ellos desarrollan la forma activa, y eventualmente, en ausencia de tratamiento, es causa de muerte. Este hecho ha impulsado una intensa búsqueda de biomarcadores que pudiesen pronosticar el avance de la forma latente, a la forma activa de la enfermedad. Durante la infección, M. tuberculosis puede cambiar su programa de expresión génica, de un estado replicativo, a un estado quiescente [que está quieto] no replicativo, que puede persistir durante toda la vida del individuo infectado. Este estado quiescente es gobernado, en parte, por un grupo de 52 genes, denominados dosR (el regulón de la quiescencia), cuya actividad se asocia con el estado de la forma latente de la enfermedad. Se sospecha que, en algunos individuos infectados, ya sea genéticamente susceptibles o inmunodeficientes, el bacilo activa un grupo de 5 genes, denominados de reactivación (Rpf), con lo cual la bacteria reinicia su multiplicación dentro de las células infectadas, participando en la generación de la forma activa de la enfermedad.

La tuberculosis es una enfermedad compleja, en la cual factores genéticos y ambientales, participan en su desarrollo. A pesar de ser una enfermedad curable, mediante el tratamiento por un periodo prolongado (6-9 meses), con varios antibióticos que interfieren con el funcionamiento intracelular del microorganismo, el abandono del tratamiento por diferentes causas, y la generación de variantes resistentes a las drogas anti-tuberculosas, han limitado el control efectivo de esta enfermedad. Durante los últimos años se ha encontrado que la vacuna contra la tuberculosis, una forma atenuada de Mycobacterium bovis Calmette-Guerin (BCG), generada durante los años 20s del siglo pasado, y ampliamente empleada a nivel mundial desde ese entonces para prevenir la infección, solo ofrece una protección limitada en niños hacia las formas diseminadas de la enfermedad, pero no en los adultos. Adicionalmente, solo entendemos de manera parcial los mecanismos que el sistema inmunológico utiliza para controlar la infección con M. tuberculosis, y prevenir el desarrollo de la enfermedad activa; además, poco se sabe de los mecanismos que utiliza la bacteria para evadir la respuesta humana a la infección, perdurar en las células infectadas, particularmente en los macrófagos, el tipo celular blanco principal de la infección, así como de la incapacidad de los individuos con forma activa de la enfermedad para generar una memoria inmunológica eficaz, que controle la infección. De hecho, de los aproximadamente 4 mil genes que contiene el genoma de la bacteria, se conoce la función de menos del 50% de ellos, a pesar del conocimiento detallado de miles de genomas del bacilo secuenciados hasta la fecha.

En resumen, problemas asociados con el conocimiento fundamental sobre la capacidad del sistema inmune para controlar la infección en las células humanas, particularmente de macrófagos, monocitos y linfocitos T, el funcionamiento molecular del bacilo tuberculoso en las células infectadas, y el desarrollo de nuevas drogas con actividad contra M. tuberculosis, constituyen fronteras actuales de conocimiento necesariamente requeridas para resolver significativamente el problema de salud humana asociado con esta enfermedad.

Los estudios que merecieron la Mención de Honor, del Premio Alejandro Ángel Escobar, representan un esfuerzo integrado para contribuir con conocimiento fundamental, encaminado al control de la tuberculosis, a través de un esfuerzo integrado entre varios grupos de investigación, e investigadores con experticia en inmunología, biología molecular, metabolómica, genómica, bioinformática, química, y estadística.

Utilizando herramientas metodológicas de última generación, los resultados del presente trabajo arrojan evidencia de:

1) la importancia de algunos genes dosR y Rpf, como biomarcadores predictivos de una respuesta de memoria de linfocitos T, protectora en individuos con tuberculosis latente.

2) describen la expresión génica global en macrófagos alveolares y monocitos circulantes (tuberculosis pulmonar) obtenidos de pacientes con tuberculosis pulmonar, así como de macrófagos esplénicos (tuberculosis extrapulmonar) humanos, infectados in vitro con 2 aislados clínicos de la familia Latino Americana y Mediterránea (LAM) de M. tuberculosis.

3) la adaptación genética particular de los 2 aislados clínicos en respuesta al microambiente ofrecido por los macrófagos, a pesar de su alta identidad genómica (>99.6%), sugiriendo que estas diferencias en expresión génica podrían estar asociadas con diferencias en su capacidad para causar una tuberculosis más severa.

4) utilizando un modelo metabólico refinado a partir de macrófagos alveolares humanos, y reconstrucción metabólica a partir de los transcriptomas, se pudo entender de manera más amplia y profunda, la adaptación de estos aislados a las restricciones del ambiente intracelular ofrecido por los macrófagos.

5) adicionalmente, la comparación de los genomas y transcriptomas de ambos aislados clínicos, cultivados en medio rico o pobre en nutrientes, permitió entender de manera más completa, la respuesta adaptativa a estas condiciones, y su posible asociación con diferencias en virulencia.

6) la síntesis química de un nuevo compuesto con actividad contra la forma intracelular de la bacteria, el epidiooxisterol, podría contribuir, en el futuro, con herramientas terapéuticas más eficientes para el control de la tuberculosis.”